Бивалос
Действующее вещество:
Стронция ранелат (Strontium ranelate)Фармгруппа:
Корректоры метаболизма костной и хрящевой тканиИнструкция:
Клинико-фармакологическая группа
16.022 (Препарат, влияющий на метаболизм костной ткани, применяемый при остеопорозе в постменопаузе)Форма выпуска, состав и упаковка
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь от белого до светло-желтого цвета; приготовленная суспензия - белого цвета, непрозрачная.
| 1 саше | |
| стронция ранелата гидрат | 2.632 г, |
| что соответствует содержанию стронция ранелата (безводная субстанция) | 2 г |
Вспомогательные вещества: аспартам, мальтодекстрин, маннитол.
2 г - саше (7) - пачки картонные.2 г - саше (14) - пачки картонные.2 г - саше (28) - пачки картонные.2 г - саше (56) - пачки картонные.2 г - саше (84) - пачки картонные.2 г - саше (100) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Препарат, применяемый при остеопорозе.
В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.
В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.
Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных неклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.
В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат, в основном, абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут длительностью до 60 мес в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.
Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% прироста индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос® в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос®.
В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос® уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших Бивалос®, по сравнению с исходным уровнем для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для шейки бедренной кости на 2% в год; через 3 года увеличение МПКТ составило 13-15% и 5-6% соответственно (по данным различных исследований).
В клинических исследованиях, начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения, отмечалось повышение уровней биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение уровней маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.
Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.
Факторами риска постменопаузного остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.
Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.
Лечение постменопаузного остеопороза
В ходе клинических исследований с участием более 6.5 тысяч женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос® на предотвращение переломов.
Было показано, что применение препарата Бивалос® уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38%. Также терапия препаратом Бивалос® по сравнению с плацебо достоверно уменьшала число больных, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос® по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST® и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36. Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос® в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в том числе и у пациентов, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.
При ретроспективном анализе было показано, что у больных с отсутствием в анамнезе переломов и с индексом МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшало риск первого перелома позвонков на 72%.
В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-балла индекса МПКТ шейки бедренной кости в пределах ≤3 СО) в возрасте старше 74 лет прием препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.
Фармакокинетика
В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства). Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста.
Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.
Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.
Всасывание
Абсолютная биодоступность стронция после приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (19-27%). После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч. Прием стронция ранелата вместе с кальцием, пищей и пищевыми добавками уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу, пищевые добавки и препараты кальция как до, так и после приема препарата Бивалос®. Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какого-либо влияния на абсорбцию стронция.
Распределение
Равновесная концентрация достигается через 2 недели терапии.
Vd составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.
Метаболизм
Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.
Выведение
Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный T1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выводится почками и через ЖКТ. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин (CV 22%), почечный клиренс - около 7 мл/мин (CV 28%).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Данные по фармакокинетике у пациентов пожилого возраста свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.
У больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях у 85% больных КК составлял 30-70 мл/мин, и у 6% - менее 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 мл/мин. Таким образом, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степенью тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не имеется.
Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, что они не изменяются у этой группы пациентов.
Дозировка
Препарат назначают внутрь.
Рекомендуемая суточная доза составляет 2 г (содержимое одного саше). В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос® предполагается принимать в течение длительного времени.
Препарат рекомендуется принимать перед сном. Можно принять горизонтальное положение сразу после приема препарата.
Препарат Бивалос® следует принимать в виде суспензии, для получения которой порошок из саше необходимо высыпать в стакан, добавить воду и перемешать до равномерного распределения порошка в воде.
Несмотря на то, что исследования продемонстрировали стабильность стронция ранелата в виде суспензии на протяжении 24 ч, суспензию рекомендуется употреблять внутрь сразу же после приготовления.
В связи с тем, что пища, препараты и пищевые добавки кальция, молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов, пищевых добавок или препаратов кальция.
Пациентам, принимающим Бивалос®, необходимо дополнительно назначать препараты и/или пищевые добавки кальция и витамина D при недостаточном поступлении этих веществ с пищей.
Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
Эффективность и безопасность препарата Бивалос® была изучена у пациенток различного возраста в постменопаузе (максимальный возраст при включении в исследование составил 100 лет).
У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) препарат Бивалос® следует назначать с осторожностью.
Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос® у детей и подростков не изучалась, в связи с чем назначать данный препарат пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.
Передозировка
При изучении применения стронция ранелата в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе здоровых женщин в постменопаузе была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
В случаях передозировки препарата в ходе клинических исследований (до 4 г /сут при максимальной продолжительности 147 суток) клинически значимых побочных явлений не отмечалось.
С целью уменьшения абсорбции активного вещества в ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае значительного превышения рекомендуемой дозы необходимо вызвать рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.
Лекарственное взаимодействие
Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. В связи с этим, между приемом стронция ранелата и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 ч.
Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема, так и одновременно с приемом стронция ранелата, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 ч после приема стронция ранелата. Однако на практике данная схема приема лекарств является неудобной, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и стронция ранелата.
Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции этих антибиотиков. В связи с этим, не рекомендуется одновременно принимать указанные лекарственные средства. С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронцием ранелатом следует приостановить.
При комбинированном назначении с пищевыми добавками или препаратами витамина D каких-либо видов взаимодействия установлено не было.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия или повышения уровня стронция ранелата в крови при сочетанном применении стронция ранелата со следующими лекарственными средствами: НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (такие как парацетамол), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, ингибиторы протонового насоса, диуретики, сердечные гликозиды (в т.ч. дигоксин), органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, селективные бета2-адреномиметики, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепина.
Применение при беременности и лактации
Препарат Бивалос® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.
Клинические данные по применению стронция ранелата при беременности отсутствуют. В экспериментальных исследованиях на животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства. В случае возникновения беременности, на фоне приема препарата, лечение должно быть немедленно прекращено.
Стронций выделяется с грудным молоком. Препарат Бивалос® не должен назначаться женщинам, кормящим грудью.
Побочные действия
Безопасность применения препарата Бивалос® изучалась в клинических исследованиях (длительность лечения достигала 60 мес) с участием приблизительно 8000 женщин с постменопаузным остеопорозом, средний возраст которых на момент включения в исследование составлял 75 лет, 23% пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет. Общая частота побочных реакций при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой в группе пациенток, получавших плацебо, при этом побочные эффекты препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые, в основном, отмечались в начале терапии, и впоследствии частота этих побочных эффектов достоверно не различалась в группах, получавших плацебо и стронция ранелат. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% и 2.2% в группе, получавших плацебо и стронция ранелата, соответственно).
Далее приводится список побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, связь которых с приемом стронция ранелата, по меньшей мере, нельзя исключить. Частота представлена по сравнению с группой плацебо в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); умеренно (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); крайне редко (<1/10 000).
Со стороны ЦНС: часто - головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, неоформленный стул.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит, экзема. Достоверных различий по характеру нежелательных явлений в группах пациенток моложе и старше 80 лет на момент включения в исследование отмечено не было.
В клинических исследованиях было показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила 0.7% в течение 5 лет наблюдения при относительном риске 1.4 (95% ДИ 1,0; 2,0) по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Также в ходе клинических исследований было установлено, что в группе пациенток, получавших стронция ранелат в течение 5 лет, следующие расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с группой плацебо: нарушения сознания (2.6% и 2.1% соответственно), потеря памяти (2.5% и 2%) и судороги (0.4% и 0.1%).
Лабораторные показатели: транзиторные острые подъемы уровня мышечной фракции креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 3 раза превышавшие ВГН, отмечались с частотой 1.4% и 0.6% в группах стронция ранелата и плацебо, соответственно. В большинстве случаев уровень КФК самостоятельно возвращался к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос® без изменения терапии.
При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.
Со стороны пищеварительной системы: неуточненная частота - рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки полости рта, в т.ч. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта; неуточненная частота - повышение активности печеночных трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).
Со стороны кожи и подкожных тканей: неуточненная частота - кожные реакции гиперчувствительности, в т.ч. сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек; тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны костно-мышечной системы: неуточненная частота - артралгия и боль в конечностях, боль в костях и мышцах, включая мышечный спазм.
Психические нарушения: неуточненная частота - спутанность сознания.
Со стороны дыхательной системы: неуточненная частота - гиперреактивность бронхов.
Со стороны организма в целом: неуточненная частота - периферические отеки, гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).
Условия и сроки хранения
Список Б. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Показания
— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в т.ч. перелома шейки бедра).
Противопоказания
— детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по применению);
— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в т.ч. с эпизодами ВТЭ в анамнезе.
Особые указания
У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется контролировать функцию почек. При развитии почечной недостаточности тяжелой степени вопрос о продолжении лечения препаратом Бивалос® должен решаться в индивидуальном порядке.
В клинических исследованиях было отмечено увеличение частоты развития ВТЭ, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической операции.
Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче должны использоваться такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия. Наличие в препарате Бивалос® вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией (редко встречающимся нарушением обмена веществ).
Лечение препаратом Бивалос® следует прекратить при развитии тяжелых аллергических реакций.
На фоне применения препарата Бивалос® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, в т.ч. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется появлением сыпи, лихорадкой, эозинофилией и системными симптомами такими как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких. Время от начала приема препарата Бивалос® до развития данного побочного эффекта, как правило, составляло 3-6 недель. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала глюкокортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене глюкокортикостероидов.
Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить прием препарата Бивалос®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Пациентам, прекратившим прием препарата Бивалос® из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию данным препаратом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не влияет.
Применение при нарушении функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.
У больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 мл/мин, и примерно у 6% - менее 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 мл/мин. Таким образом, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не имеется.
Применение при нарушении функции печени
Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту врача.